Форма входа

Статистика


Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Желчнокаменная болезнь


Желчнокаменная болезнь (холелитиаз) - полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием камней в желчевыводящих путях: желчном пузыре (холецистолитиаз) и в протоках (холедохолитиаз).

Желчные камни формируются в результате осаждения нерастворимых компонентов желчи: холестерина, желчных пигментов, солей кальция и некоторых типов белков. Встречаются, однако, и химически чистые конкременты. Обычно химический состав камня меняется от центра к периферии. Традиционно камни делят на холестериновые (содержат до 90% холестерина), пигментные и редкие, образованные из карбоната кальция. Смешанные камни обычно на 70% состоят из холестерина.

Желчнокаменная болезнь является второй проблемой в гастроэнтерологии, уступая первенство лишь язвенной болезни.

По данным клинических наблюдений, в последние 45-50 лет заболеваемость холелитиазом за каждые 10 лет удваивалась, а по материалам патологоанатомических исследований, за 25 лет она возросла примерно в 2,8 раза.

Желчнокаменная болезнь болеют люди в любом возрасте, но чаще в среднем, пожилом и старческом. У детей болезнь встречается в 600-1000 раз реже, чем у взрослых; описаны случаи холелитиаза даже у новорожденных. Мальчики и девочки болеют одинаково часто, и лишь после пубертатного периода болезнь наблюдается чаще у девочек.

Женщины страдают желчнокаменной болезнью чаще мужчин, однако среди последних камни желчного пузыря не являются редкостью. Это соотношение составляет 1 : 6, в Западной Европе и Америке - 1 : 2,6. Поскольку в Европе и Америке примерно 80-85% камней - холестериновые, преобладание женщин среди заболевших выражено достаточно четко. Литогенность желчи у женщин выше, чем у мужчин.

Причины желчнокаменной болезни

Беременность считается одной из причин, способствующих развитию желчнокаменной болезни у женщин. Доказано, что эстриол - основной эстроген, обнаруживаемый у беременных женщин, может вызывать продукцию литогенной желчи у самок макак резусов в эксперименте. При холецистографии у беременных выявляется гипокинезия желчного пузыря, отмечается слабое опорожнение его после приема холецистокинетических продуктов. Плод поджимает желчный пузырь и способствует застою в нем желчи, таким образом повышая ее литогенные свойства. Часто желчнокаменная болезнь развивается после второй беременности.

Половые гормоны, особенно прогестерон, тормозят моторику желчного пузыря. Кроме того, при беременности, особенно во II и III триместрах, значительно увеличивается насыщение желчи холестерином, снижается синтез желчных кислот, заметно ухудшается опорожнение желчного пузыря (по данным дуоденального зондирования и эхографии), нарушается моторика сфинктера Одди. Поэтому наблюдающееся у беременных перенасыщение желчи холестерином в сочетании с ее стазом является благоприятным условием для камнеобразования.

Другим подтверждением влияния женских половых гормонов на частоту развития желчнокаменной болезни является повышение частоты холелитиаза среди женщин, принимающих эстрогены как заместительную терапию после менопаузы или для контрацепции.

Установлена связь ожирения с желчнокаменной болезнью. Повышение литогенности желчи у полных больных является следствием повышенной секреции холестерина. При снижении массы тела относительная растворимость холестерина улучшается.

На развитие желчнокаменной болезни большое влияние оказывает характер питания. Так, в Японии увеличилось число больных с холестериновыми желчными камнями среди городского населения, что объясняется появлением «западных привычек» в диете и питании. Во Франции больные холелитиазом употребляют более калорийную пищу. Соблюдение определенной диеты в сочетании с вегетарианством оказывает защитное действие в плане профилактики образования камней у женщин среднего и пожилого возраста. В то же время богатая холестерином и бедная пищевыми волокнами диета способствует образованию холестериновых и смешанных камней. К основным факторам риска камнеобразования относят помимо ожирения гиподинамию и пожилой возраст.

Желчнокаменная болезнь встречается чаще у людей с группой крови А(II) и 0(I) и у монозиготных близнецов, главным образом у сестер. Прослеживается прямая связь между формированием камней и растворимостью холестерина в пузырной желчи у людей разной национальности.

Многие исследователи отмечают более высокую частоту развития желчнокаменной болезни у больных сахарным диабетом обоих полов, что объясняется избыточной массой тела у данной категории пациентов, а также повышенной секрецией холестерина в желчь.

Установлено, что лечение гиперлипидемии гипохолестеринемическими препаратами (клофибрат), механизмом действия которых является ингибирование синтеза холестерина и увеличение его экскреции в желчь, приводит к значительному повышению содержания холестерина в желчи и оказывает сильное литогенное действие, особенно у больных, склонных к образованию камней в желчном пузыре.

Недостаточность функции поджелудочной железы при кистозном фиброзе вследствие нарушения всасывания и уменьшения пула желчных кислот приводит к перенасыщению желчи и образованию холестериновых камней. Болезнь Крона и резекция тонкой кишки оказывают отрицательное влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, нарушая пул желчных кислот и снижая их секрецию. Желчь становится литогенной, именно у таких больных часто выявляют камни желчного пузыря.

У части больных наличие холестериновых камней обусловлено заболеваниями желчного пузыря или желудочно-кишечного тракта. Установлена роль местной аллергии стенки желчного пузыря (колибациллярного и аутоиммунного происхождения) в развитии нарушений, приводящих к камнеобразованию.

Инфекция билиарного тракта нарушает обмен билирубина, что приводит к появлению в желчи его свободной фракции, которая соединяется с кальцием и формирует пигментные камни. При этом из желчи, полученной из желчного пузыря и общего желчного протока, высевают аэробные (34,5 и 37,5%) и анаэробные (20 и 17,9%) бактерии.

В настоящее время установлено, что у больных с синдромом раздраженной толстой кишки, ассоциированным с клостридиевым кишечным дисбактериозом, повышаются литогенные свойства желчи (увеличивается концентрация холестерина, снижается содержание желчных кислот и соответственно холато-холестериновый коэффициент в пузырной желчи), что обусловливает развитие как физико-химической, так и хирургической стадии (истинные камни) холестеринового калькулеза.

Хорошо известно сочетание пигментных желчных камней с гемолитической анемией.

У больных циррозом печени неалкогольной этиологии чаще обнаруживаются пигментные желчные камни вследствие нарушения конъюгации билирубина и слабо выраженного гемолиза.

Таким образом, желчнокаменная болезнь - это полиэтиологическое заболевание. Основываясь на данных различных статистик, реально существуют 7 основных факторов риска развития желчнокаменной болезни:

  1. пол;
  2. возраст;
  3. избыточная масса тела;
  4. беременности в анамнезе;
  5. лечение клофибратом;
  6. влияние эстрогенов;
  7. национальность.

Совокупность нескольких факторов приводит к изменению физико-химических свойств желчи, что способствует формированию желчных камней.

Патогенез

За всю историю изучения желчнокаменной болезни существовало несколько теорий патогенеза заболевания: основными были инфекционная теории застоя желчи и нарушения липидного обмена веществ. Однако повседневный анализ показал, что нельзя рассматривать эти теории в отрыве друг от друга.

Желчь является сложной по своему составу жидкостью, включающей липиды (холестерин, желчные кислоты, фосфолипиды), конъюгированный билирубин, протеин и неорганические ионы. При физиологических условиях все эти компоненты полностью растворимы в желчи, при патологических изменениях в органах гепатобилиарной системы некоторые из них переходят в нерастворимое состояние и преципитируют. Если процесс преципитации прогрессирует, то образуются камни. Однако и сегодня до конца не раскрыты механизмы, приводящие к камнеобразованию.

Процесс формирования желчных камней включает в себя три стадии: насыщение, кристаллизацию и рост. Это означает, что каждая стадия существует независимо одна от другой, и наоборот, все три могут сосуществовать одномоментно. Наиболее важной является стадия насыщения желчи липидами (холестерином) и инициации желчного камня.

В обычном состоянии холестерин нерастворим в воде. Механизм его растворения в желчи (солюбилизация) сложен и во многом определяется соотношением других липидов желчи. Среди всех прочих условий сохранения гомогенности желчи - зависимость солюбилизации холестерина от соотношения концентраций холестерина, желчных кислот и лецитина, которая может быть представлена графически в триангулярной системе.

Желчные кислоты образуют в желчи простые мицеллы, которые имеют небольшую способность растворять холестерин, но они могут солюбилизировать и объединять лецитины (2:1), образуя сложную мицеллу. Лецитиновая фракция сложной мицеллы солюбилизирует холестерин в эквимолярном соотношении. В отсутствие лецитина требуется приблизительно 97 молекул желчных кислот для растворения трех молекул холестерина. При увеличении количества лецитина пропорционально возрастает и количество «растворенного» холестерина, но до определенного предела. Значительная солюбилизация холестерина в желчи возможна лишь при наличии как лецитина, так и желчных кислот. Максимальная солюбилизация холестерина достигается при соотношении: 10 молекул холестерина, 60 молекул желчных кислот и 30 молекул лецитина, что является индикатором предела насыщения желчи холестерином. Значительная часть холестерина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах. При снижении тока желчи, зависимого от секреции желчных кислот (например, натощак), наблюдается увеличение транспорта холестерина, опосредуемого системой фосфолипидных пузырьков за счет мицеллярного транспорта, обратное соотношение наблюдается при увеличении в желчи концентрации желчных кислот.

Возможно, что фосфолипидные пузырьки являются разновидностью экзоцитозной секреции липидов гепатоцитами. Наличие фосфолипидных пузырьков может объяснить феномен относительно длительной стабильности холестерина, солюбилизированного в перенасыщенном его растворе. Вместе с тем было показано, что в концентрированной, перенасыщенной холестерином желчи фосфолипидные пузырьки содержат повышенную концентрацию холестерина; эти растворы отличаются меньшей стабильностью и большей наклонностью к нуклеации, чем разведенные растворы желчи, содержащие фосфолипидные пузырьки с низкой концентрацией холестерина. Стабильность фосфолипидных пузырьков снижается также при увеличении в желчи соотношения желчные кислоты/фосфолипиды и при наличии в растворе ионизированного кальция. Агрегация фосфолипидных пузырьков желчи может быть ключевым феноменом процесса нуклеотизации холестерина.

Таким образом, нарушение коллоидного равновесия желчи возможно как при увеличении содержания холестерина по сравнению с количеством желчных кислот и фосфолипидов, так и при снижении концентрации желчных кислот.

Важным аспектом механизма камнеобразования является ответ на вопрос, почему холестерин, в норме растворенный в желчи, у больных холелитиазом выпадает из раствора. В связи с этим возникла теория камнеобразования, так называемая «теория перенасыщенных растворов», в частности степени насыщения желчи холестерином. Перенасыщенные растворы - это такое состояние растворимости, когда количество растворенного вещества в данной биологической жидкости превосходит его теоретическую возможность. Исследования по насыщению желчи липидами показали, что в триангулярной системе, помимо верхней границы (граница Адмиранта-Смола), существует нижняя граница (граница Гольцбаха). Если верхняя граница указывает на максимальную солюбилизацию холестерина и дальнейший переход в состояние перенасыщение, то нижняя отображает низкое насыщение раствора холестерина. В зоне между верхней и нижней границами триангулярной системы холестерин находится в состоянии неустойчивого равновесия и существует в трех фазах: мицеллярной, в виде жидких кристаллов и твердых микрокристаллов. Наиболее неустойчивой является фаза жидких кристаллов, когда возможен переход как в мицеллярную фазу, так и в фазу истинных микрокристаллов. Чем ближе к верхней границе, тем больше вероятность преципитации и образования микрокристаллов.

Повышение насыщения желчи холестерином может быть обусловлено:

  1. увеличением синтеза холестерина;
  2. изменением метаболизма его превращения в желчные кислоты;
  3. уменьшением синтеза желчных кислот, хотя перенасыщение желчи возможно и при их нормальной концентрации;
  4. снижением секреции липидов.

Синтез холестерина происходит главным образом в печени из активированной уксусной кислоты (ацетил-КоА, который синтезируется из двух молекул глюкозы) с участием микросомального фермента HMg-KoA-редуктазы (З-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент-А-редуктаза). Небольшое количество холестерина синтезируется из дезоксихолевой, литохолевой кислот и женских половых гормонов. 2/3 холестерина синтезируется в организме, '/з поступает экзогенно с пищей. Печеночный холестерин частично переходит в плазму в составе липопротеидов (8-12 ммоль/день), превращается в желчные кислоты (1 ммоль/день) и выделяется с желчью (2,5 ммоль/день).

Синтез желчных кислот из холестерина происходит в гепатоцитах и регулируется 7альфа-гидроксилазой, участвующей в процессе гидроксилирования холестерина. Увеличение продукции холестерина может быть связано как с изменением активности HMg-KoA-редуктазы, так и 7альфа-гидроксилазы. О нарушении синтеза холестерина свидетельствуют также увеличение в сыворотке крови больных холелитиазом сквалена-метаболита холестерина.

Работы последних лет свидетельствуют о том, что, несмотря на увеличение холестерина в желчи при желчнокаменной болезни, активность микросомального фермента остается такой же, так и у здоровых. Таким образом, в настоящее время нет достаточно убедительных оснований считать, что при желчнокаменной болезни имеются первоначальные изменения в синтезе холестерина.

Роль экзогенного холестерина в перенасыщении желчи не совсем понятна, так как холестерин секретируется в желчь только в составе мицелл или фосфолипидных пузырьков. Поэтому количество поступающего с желчью холестерина зависит от количества желчных кислот. Кроме того, доказано, что участие микросом печени в секреции желчи обеспечивает относительную независимость его концентрации от уровня холестерина в плазме крови и« количества, вводимого извне.

Принято считать, что с возрастом происходит увеличение синтеза холестерина печенью, а метаболизм желчных кислот не нарушается. Эстрогены способствуют не только увеличению содержания холестерина в желчи, но и пула хенодезоксихолевых кислот. У женщин по сравнению с мужчинами в печеночной желчи содержится значительно больше не только свободного холестерина (37%), но и эстерифицированного. Увеличение синтеза холестерина во время беременности объясняется некоторыми авторами. нарушением метаболизма первичных желчных кислот - холиевой и хенодезоксихолиевой, что связано как с изменением энтерогепатической циркуляции, так и с влиянием половых гормонов.

Для формирования желчи, перенасыщенной холестерином, имеет значение снижение пула желчных кислот, которое может быть обусловлено:

  1. нарушением синтеза кислот в печени;
  2. ускорением энтерогепатической циркуляции;
  3. усилением выведения кислот из организма.

Снижение синтеза и секреции желчных кислот обусловлено нарушением регуляции синтетической функции печени. Большинство исследователей считают, что у больных желчнокаменной болезнью снижается пул желчных кислот в основном за счет холевых. Гистохимические исследования позволяют предположить, - что уменьшение пула связано со снижением синтеза желчных кислот, которое обусловлено изменением активности микросомального фермента 7а-гидроксилазы. Однако не исключено, что в основе снижения синтеза желчных кислот лежат изменения в метаболизме холестерина.

Уменьшение пула желчных кислот может быть обусловлено нарушением абсорбции в тонкой кишке, следствием чего является усиленное выведение желчных кислот из организма с недостаточным их воспроизводством, что чаше наблюдается при различных заболеваниях кишечника.

Снижение пула желчных кислот приводит и к недостаточному их возврату в печень по системе воротной вены. Организм стремится восстановить первоначальный пул, что происходит путем увеличения синтеза желчных кислот (механизм обратной связи) или учащения циклов энтерогепатической циркуляции.

Исследования показали, что значительное снижение пула желчных кислот приводит к дальнейшему уменьшению их секреции, вследствие чего увеличивается насыщение желчи холестерином.

Ускорение энтерогепатической циркуляции также является компенсаторным механизмом поддержания нормального пула до определенного предела. Предполагают, что у больных желчнокаменной болезнью секреция желчных кислот остается в норме даже при сниженном пуле желчных кислот за счет ускорения энтерогепатической циркуляции.

Основной причиной, ведущей к увеличению рециркуляции желчных кислот и вторично к уменьшению их пула, может быть нарушение функции желчного пузыря. Он считает, что эта причина более обоснована, чем первичные изменения в синтезе желчных кислот.

Более чем 90% фосфолипидов желчи составляет лецитин. Его синтез происходит в микросомах печени путем трансформации холина в диглицериды, причем метилирование этаноламина фосфоглицеридов является важным моментом в этом процессе. Имеются доказательства того, что источником фосфолипидов в желчи является мембрана канальцев.

Секреция лецитина в значительной степени зависит от секреции желчных кислот. Существуют два пути регуляции: желчные кислоты могут стимулировать синтез лецитина, и тогда увеличение его секреции является вторичным; возможна и непосредственная стимуляция секреции лецитина.

В механизме камнеобразования определенное значение имеет уменьшение синтеза и секреции лецитина. Нарушение энтерогепатической циркуляции, снижение синтеза желчных кислот приводит к снижению секреции лецитина в большей степени, чем холестерина, несмотря на то, что желчные кислоты регулируют также синтез холестерина как в желчи, так и в кишке.

Многое остается спорным и неясным в механизме синтеза основных ли-пидов желчи и их регуляции при холелитиазе.

Также нет единого мнения и в вопросе о перенасыщении желчи холестерином и его роли в формировании камней при желчнокаменной болезни.

Большинство работ свидетельствует о том, что желчь при холелитиазе является литогенной. Термин этот появился в англо-американской литературе в 60-х гг. (lithos - камень, genos - происхождение) и предполагает нарушение коллоидного равновесия желчи, ведущее к камнеобразованию в основном за счет перенасыщения холестерином. Увеличение содержания холестерина в желчи обусловлено также снижением концентрации суммарных желчных кислот либо нарушением соотношения их конъюгатов.

Однако исследования последних лет показали, что изменения соотношения конъюгированных желчных кислот (таурохолаты, тауродиоксихолаты, хенодиоксихолаты, дигидрооксихолаты и т.д.) не имеют какого-либо принципиального значения в солюбилизации холестерина, так как изменения концентрации этих кислот носят индивидуальный характер и коррелируют с секрецией фосфолипидов.